改良超长方案在卵巢低反应患者促排卵治疗中的应用

作者:上海好孕网 上传时间:2016-09-12 10:09:43 浏览次数:

李元1,龚斐1, 2*

( 1.中南大学生殖与干细胞研究所, 长沙 4 10008; 2.中信湘雅生殖与遗传专科医院, 长沙 4 10008)

【 摘要】 目的 探讨卵巢低反应( POR) 患者在体外受精-胚胎移植( I VF-ET) /卵胞浆内单精子注射( I CSI) 助孕治疗过程中行改良超长方案和灵活拮抗剂方案对其妊娠结局的影响。 方法 回顾性分析2 013年1月1日至2 013年12月31日 在本院生殖中心接受I VF / ICSI助孕治疗的5 15例 POR 患者的临床资料, 根据促排卵方案不同分为改良超长方案组( A 组, n=1 37) 和拮抗剂方案组( B组, n=378) 。比较两组患者卵巢刺 激 天 数( Gn天 数) 、 Gn用 量、 HCG 日 激 素 水 平、 子 宫 内 膜 情 况、 平均获卵率、 优胚率、 受精率、 着床率、 临床 妊 娠 率、 移 植 周 期 取 消 率、 流 产 率 及 宫 外 孕 发 生 率 等。 结 果 与 拮 抗 剂 方 案 组 比较, 改良超长方案组的 Gn天数[ ( 1 2.42±2.80) vs. ( 8.53±2.54) d] 、 Gn用量[ ( 44 47.81±2804.28) vs. ( 1916.67±622.62)U] 、 HCG 日子宫内膜厚度[ ( 1 2.15±2.66)vs. ( 10.53±2.31)mm] 、 平均获卵数[ ( 2 .97±1.50)vs. ( 2.43±1.52) 个] 均 显 著增加( P 均<0 .01) , HCG 日孕酮( P) 水平[ ( 0 .46±0.27) vs. ( 0.56±0.26)nmol / L] 、 早发LH 峰发生率( 0vs.12.96%) 、 优胚率[ ( 5 1.19±41.17) % vs. ( 63.72±38.74) %] 、 周期取消率( 4 1.61% vs.53.17%) 显著下降( P 均<0 .05) 。改良超长 方 案 组的着床率( 3 3.99% vs.15.15%) 、 临床妊娠率( 4 8.75% vs.26.55%) 显著高于拮抗剂方案组( P 均<0 .01) 。两组的流产率和宫外孕发生率比较无显著性差 异( P>0 .05) 。 结 论 POR 患 者 行 促 排 卵 治 疗 时, 选 择 改 良 超 长 方 案 可 能 更 有 利 于 改 善
IVF / ICSI -ET 结局, 但药物使用成本相对较高。

【 关键词】 改良超长方案; 拮抗剂方案; 卵巢低反应; 体外受精; 胚胎移植

随着辅助生殖技术( ART) 的日益发展和成熟,目前体外受精-胚胎移植( I VF-ET) 助孕治疗的临床妊 娠 率 稳 步 上 升, 但 超 排 卵 过 程 中 卵 巢 低 反 应( POR) 的 发 生 率 仍 有 5 .6% ~35.1%[ 1]。POR 是指助孕治疗过 程 中 卵 巢 对 外 源 性 促 性 腺 激 素( Gn)刺激反应不 佳 的 一 种 病 理 状 态, 促 排 卵 周 期 中 Gn用量增加、 回收卵数目减少及临床妊娠率降低等是POR 患者 的 主 要 特 点。 因 此, 对 于 预 测 可 能 发 生POR 的患者采 取 何 种 促 排 卵 方 案 以 降 低 其 周 期 取消率, 提高卵巢反应性和临床妊 娠 率, 依 然 是 ART过程中困扰临床医生的一大难题, 目前尚无统一有效的促排卵方案标准。

促性腺激素释放激素拮抗剂( GnRH-a nt) 是 一种 GnRH 类 似 物[ 2], 其 能 快 速 抑 制 内 源 性 GnRH对垂体的兴奋作用, 且不具有刺激 Gn释放的功能,因此不存在短暂激发( F lareu p) 效应。因为 GnRH-a nt的这些优势, 拮抗剂方案在 POR 患者中广泛应用, 它能有效防止 LH 峰过早出现, 减少促排卵过程中卵巢过度 刺 缴 综 合 征( OHSS) 等 并 发 症 的 发 生,但其对I VF 鲜 胚 周 期 子 宫 内 膜 容 受 性 及 妊 娠 结 局的影响尚不确定[ 3 -5]。目前, 对 于 卵 巢 功 能 下 降 者,
国内外促排卵方案中最常用的方案是拮抗剂方案,但亦有学者提出拮抗剂方案中卵泡发育的同步性不佳[ 6], 分析其原因可能因为黄体-卵泡转换期卵泡刺激素( F SH) 水平上升使得一些对 F SH 敏感的卵泡优先发育, 启动卵泡优势效应而不利于卵泡的同步性发育[ 5]。我院生殖中心对于 POR 患者多采用改良超长方案, 即在长方案基础上再次给予1 / 3~1 / 2剂量的促性腺激素释放激素激动剂( GnRH-a) 降调节, 尚没有发现对卵巢反应性造成过度抑制; 在促排周期的前一周期降调节有利于卵泡同步发育, 增加子 宫 内 膜 容 受 性, 且 使 用 人 绝 经 期 促 性 腺 激 素( HMG) 进行 促 排 卵 具 有 降 低 治 疗 费 用、 减 少 患 者经济压力等优势。因此, 本研究旨在探讨改良超长方案和 灵 活 拮 抗 剂 方 案 对 POR 患 者 助 孕 结 局 的影响。

资料和方法

一、 研究对象

回顾性分析2 013年1 月1 日至2 013 年12 月31日 在 我 院 生 殖 中 心 接 受IVF-ET 或 卵 胞 浆 内 单精子注射( I CSI) 助孕治疗的5 15例 POR 患者的临床资料, 根据所选方案的不同分为改良超长方案组( A 组, n=137) 和拮抗剂方案组( B组, n=378) 。纳入标准: 基础 F SH≥12U/ L, 获 卵 数≤5 枚。排 除标准: ( 1) 年龄≥4 4岁; ( 2) 助孕周期数≥3次; ( 3) 合并存在其他生殖系统疾病或畸形以及全身性基础疾病者, 如子宫内膜异位症、 宫腔粘连、 子宫肌瘤( 粘膜
下肌瘤或非粘膜下肌瘤但肌瘤尺寸>4cm 和/或子宫内膜受压者) 、 子宫畸形( 双子宫、 双角子宫、 单角子宫、 子宫纵膈等) 、 输卵管积水未结扎( 远端梗阻) ,甲状腺功能异常、 高泌乳素血症等; ( 4) 既往不良孕产史: 自然流产史( ≥2次) 、 死产史、 死胎史、 胎儿畸形史等。

二、 研究方法

1.改良超长方案: A 组患者于月经周期的黄体中期 首 次 注 射 GnRH-a( 达 菲 林, 益 普 生, 法 国)1 .5mg后, 于第二个月经周期的黄体中期再次注射相同剂量的 GnRH-a, 末次注射后1 3~20d检测血清激素水平, 并行阴道超声检查。如雌二醇( E 2) <1 46.4pmol / L、 孕酮( P) <2 .53nmol / L、 黄 体 生 成素( LH) <3U/ L, B 超 显 示 子 宫 内 膜 厚 度( Em) <5mm, 没有直径>1 0 mm 的 卵 泡 出 现 时 视 为 达 到降调 节 标 准。 开 始 使 用 国 产 HMG( 珠 海 丽 珠,7 5U /支) 肌肉注射超排卵, 起始用量2 25~300U / d,共4~5d。并 根 据 B 超 检 查 结 果 和 激 素 水 平 调 整Gn的用量。

2.拮抗剂方案: B组患者于月经第2天常规抽血检测基础内分泌激素水平并行 B 超检查, 如雌二醇( E 2) <2 92.8pmol / L、 孕酮( P) <3 .17nmol / L、 B超显示 Em<8mm, 没有直径>1 0mm 的 卵 泡 时,于月经第3天开始使用 Gn, 如重组 F SH( rFSH, 默克雪兰诺, 德 国) 、 HMG 共 225~300 U/ d, 每 1~3d复查 B超并抽血检测激素水平, 并根据卵泡发育情况调整 Gn 用 量。当 最 大 卵 泡 直 径( B 超 测 量 卵泡的最大切面长径和短径的平均值) 达到1 2mm 时加 用 G nRH-a nt( Cetrotide,默 克 雪 兰 诺,德 国 )0 .25m g / d, 直至人绒毛膜促性腺激素( HCG) 注射日。两组患者注射 HCG 的时间、 取卵时机及操作、卵母细胞培 养、 I VF / ICSI操 作、 胚 胎 培 养 及 辅 助 孵化、 移植胚胎等步骤均按照我中心标准执行。根据胚胎的形态进行评级: Ⅰ 级: 卵裂球对称, 胞质无异
常, 无碎 片; Ⅱ 级: 卵 裂 球 对 称 或 不 对 称, 胞 质 无 异常, 碎片<2 0%; Ⅲ级: 卵裂球对称或不对称, 碎片为2 0%~50%; Ⅳ 级: 卵 裂 球 对 称 或 不 对 称, 碎 片 >5 0%。受精后第3 天 卵 裂 球 数 目≥6 个, 形 态 评 级为Ⅰ级或Ⅱ级的胚胎视为优质胚胎。

三、 统计分析

 采用S PSS18.0统计软件进行数据分析。计数资料以率( %) 表示, 组间比较采用卡方检验。计量资料以均数±标准差( x 珚±s) 表示, 正态分布资料的组间比较采用单因素方差分析, 方差齐性检验采用L evene检验; 非 正 态 分 布 资 料 组 间 比 较 采 用 Mann -Whitne yU 检验。P<0 .05为差异具有统计学意义。

结 果

一、 一般资料比较

两组患者的平均年龄、 不育年限、 基础 F SH 等一般资料比 较 无 显 著 性 差 异( P>0 .05) , 两 组 具 有可比性( 表1) 。

图片6.jpg

二、 两组患者促排卵及胚胎移植情况比较

两组患者促排卵情况比较, 改良超长方案组( A组) Gn天数 和 Gn 剂 量 显 著 高 于 拮 抗 剂 方 案 组( B组) ( P<0 .001) ; A 组 HCG 日 P 水平、 早发 LH 峰发生率显著低于B组( P<0 .01) , HCG 日 Em、 平均获卵数则显著高于 B 组( P<0 .01) ; A 组 的 优 胚 率显著低于 B组( P<0 .01) ; 两 组 的 受 精 率 和 移 植 胚胎数比较, 无显著性差异( P>0 .05) ( 表2)。两组因为内膜容受性因素、 无可移植胚胎、 异常受精、 未受精、 输卵管积水/宫腔积液、 身体因素等取消移植周期的 周 期 取 消 率 比 较, A 组 显 著 低 于 B 组 ( P<0 .05) ( 表2)。

图片7.jpg

三、 两组患者临床结局比较

A 组患者的临床 妊 娠 率、 着 床 率 均 显 著 高 于 B组( P<0 .01) ; 两组的流产率和宫外孕发生率比较,无显著性差异( P>0.05) ( 表3)。

图片8.jpg

讨 论

POR 患者在辅 助 生 殖 助 孕 治 疗 过 程 中 往 往 因卵巢反应不佳的状态, 导致 Gn用量增加、 回收卵数目减少、 临 床 妊 娠 率 降 低 等。 因 此, POR 患 者 行ART 助孕治疗时, 尽可能获得一定数量的成熟卵母细胞是治疗的关键。生理情况下, 女性卵巢内的卵泡自胎儿时期开始就以凋亡闭锁的方式逐渐减少,当卵巢功能下降时剩余卵泡池中的卵泡闭锁速率显著加快, 卵泡质量同步降低, 卵巢对外源性 Gn的反应性进一步降低[ 6 -7]。POR 发生的主要原因即卵巢储备能力下降。诸多因素可以导致卵巢储备功能下降, 如高龄、 遗传因素、 盆腔感染、 放化疗、 获得性因素等。临床上可以根据相关卵巢储备评估指标对卵巢储备功能进行预测, 对于预测可能发生POR 的患者在助 孕 治 疗 时, 如 何 选 择 有 效 的 控 制 性 促 排 卵( COH) 方案以达到提高卵巢反应性、 降低周期取消率以及改善临床妊娠结局等目的, 目前仍存在争议。

近年来, POR 患 者 行 促 排 卵 治 疗 时, 越 来 越 多的生 殖 中 心 医 生 倾 向 于 采 用 拮 抗 剂 方 案。 因 为GnRH-a nt在体 内 可 以 通 过 与 GnRH 竞 争 性 结 合GnRH 受体, 从而达到快速抑制内源性 GnRH 对垂体的兴奋作用, 在短时间( 数小时) 内快速、 成功地抑制内源 性 LH 峰, GnRH-a nt在 卵 泡 期 中 晚 期 使 用可以成功实现避免内源性 LH 峰早发的目的, 并且其在早卵泡期卵泡募集的关键时期不会对卵巢产生抑制作用, 可最大限度地保证卵巢对 Gn的反应性。与采用 GnRH-a的 经 典 长 方 案 相 比, GnRH-a nt拮抗剂方案中 Gn 给 药 时 间 缩 短, Gn 用 量 有 所 减 少,减少了患者的医疗成本, 而获卵数、 可移植胚胎数及临床妊娠 率 等 并 没 有 明 显 差 异[ 8 -9]。 即 使 在 应 用GnRH-a nt前 已 经 提 前 出 现 内 源 性 的 LH 升 高,GnRH-a nt首次 给 药 也 可 以 快 速 有 效 地 降 低 血 清LH 水平[ 1 0]。但是 拮 抗 剂 方 案 对I VF 鲜 胚 周 期 子宫内膜容受性及妊娠结局的影响具有不确定性[ 3 -5]。且 POR 患者应用拮抗剂方案时未对黄体-卵泡转换期出现的卵泡募集过程进行预处理, 使用 Gn 刺 激后往往出现卵泡发育的不同步, 导致获卵数少, 胚胎质量差, 临床妊娠率低等。

改良超长方案通过两次黄体中期降调节预处理达到有效的降调节效果, 多用于子宫内膜异位症、 多囊卵巢综合征( PCOS) 患 者、 I VF / ICSI助 孕 治 疗 一次降调不全 的 患 者 等[ 7, 1 1]。有 研 究 表 明, 超 长 降 调节方案可通过抑制黄体-卵泡转换期内源性 F SH 的上升, 促进 卵 泡 发 育 的 同 步 化, 并 且 GnRH-a可 以改善子宫内膜容受性, 降低盆腔中对胚胎产生毒性作用的炎症因子的浓度, 改善盆腔内环境而有利于提高临 床 妊 娠 率[ 1 2 -1 3]。本 研 究 通 过 对 传 统 超 长 方案 进 行 改 良, 通 过 两 个 周 期 黄 体 中 期 小 剂 量 的GnRH-a注 射, 实 现 垂 体 的 充 分 降 调 节, 改 善 了POR 患者 HCG 日的激素内分泌水平, 同时避免了垂体的过度抑制。结合低剂量 HMG 促排卵, 获 得了较常规长方案更好的效果。本研究中, 改良超长方案可以更好地抑制垂体性腺轴, 特别是 LH 的分泌, 降低了改良超长方案组患者 HCG 注射日血清P水平和早发 LH 峰发生率等。也有研究报道, 对卵巢储备功能明显下降或卵巢反应不良的高龄妇女选择微刺激方案或拮抗剂方案可能更有利于提高助孕治疗的效价比[ 1 4 -1 6]。本研究结果显示, POR 患者应用改良超长方案后获卵数增加、 子宫内膜厚度也显著改善, 且改良超长方案组在优胚率相对较低的情况下仍获得显著升高的着床率和临床妊娠率, 并且改良超长方案组的周期取消率要显著低于拮抗剂方案组, 这可能与我们使用 HMG 促排 卵 有 关, HMG为FSH 和 LH1∶1 的 成 分 构 成, 能 及 时 改 善 降 调节后低 LH 的内分泌环境, 同时有利于降低流产率。

综上所述, 本研究通过对传统超长方案进行改良并应用于 POR 患者, 虽然 Gn天数、 Gn剂量有所增加, 但能明显增加获卵数, 并获得相对满意的着床率和临床妊娠率, 提示改良超长方案可能更有利于改善 POR 患者的I VF / ICSI -ET 助孕结局。